Родился 1 ноября 1923 года в Москве. Cоветский режиссер, сценарист и художник. Заслуженный деятель искусств РСФСР (31.12.1976). Народный артист РСФСР (28.10.1983).
Участник Великой Отечественной войны, в боях за Ржев был ранен. "Я решил застрелиться. Не сдаваться же в плен. Немцы - человек тридцать - приближались и, вне сомнения, на меня бы наткнулись. Я лежал один-одинехонек, под жиденьким кустиком, с перебитой ногой, истекающий кровью, с тремя патронами в нагане. То, что две пули пущу им, а третью - себе, было предельно ясно... Как только решил, сразу стало нестерпимо жаль маму - старший брат уже погиб на войне, и она теперь останется совсем одна. И стало невыносимо обидно - ведь никогда еще не целовался..." - вспоминает режиссер в своей книге "Влюблен по собственному желанию". Тогда, под Ржевом, девятнадцатилетний Сергей Микаэлян чудом спасся. Немцы остановились за полсотни метров до него и затем свернули в сторону. После того страшного ранения Сергея демобилизовали и направили работать на ЗИЛ.
В 1951 году окончил режиссёрский факультет ГИТИС (мастерская Б. Е. Захавы, М. О. Кнебель, А. Попова), затем, в 1959 году, режиссёрские курсы при киностудии «Мосфильм».
Работал режиссером театров в Саратове, Горьком, главным режиссером Ташкентского русского театра имени М. Горького (1954-1956). С 1956 года — режиссер киностудии «Ленфильм» (в 1959-1961 — киностудии имени М. Горького). С 1989 года — художественный руководитель студии «Петрополь» (киноассоциация «Ленфильм»).
Сергей Герасимович Микаэлян хотел дебютировать экранизацией Сергея Смирнова "Брестская крепость", но заявку "похоронили" на "Мосфильме".
А в 1974 году случилась "Премия". Вот тогда Сергей Герасимович Микаэлян показал не только твердость своего духа, но и высший тактический пилотаж. На главную роль в "Премии" был назначен Евгений Леонов.
Воспользовавшись успехом "Премии" не только у зрителей, но и у начальства, Микаэлян поспешил запуститься с фильмом "Вдовы". К сценарию картины подключились Юлий Дунский и Валерий Фрид.
"Вдов" спас генсек Брежнев. Появились слухи, что во время просмотра Леонид Ильич "четырежды сменил платки, мокрые от слез". И в 1978 году фильм появился на экранах страны и прошел, говоря сегодняшним языком, "без информационной поддержки". Зато режиссер получал сотни благодарных писем со всего Советского Союза.
Самый популярный фильм в биографии Сергея Герасимовича, конечно, "Влюблен по собственному желанию". Бывший спортсмен Игорь Брагин (в его роли Олег Янковский), горький и нелепый пьяница, случайно в метро припадает к некрасивой, но незакомплексованной библиотекарше Вере (Евгения Глушенко). Олега Янковского по опросу журнала "Советский экран" зрители после этого фильма назвали лучшим актером года, Евгения Глушенко получила в 1983 году приз за лучшую женскую роль на Берлинском фестивале, а Сергей Микаэлян награжден главным призом на Всероссийском кинофестивале.
Кинорежиссёрские работы:
1960 — Разноцветные камешки
1963 — 1965 — Принимаю бой
1965 — Иду на грозу
1968 — Всего одна жизнь
1971 — Расскажи мне о себе
1972 — Гроссмейстер
1974 — Премия
1976 — Вдовы
1979 — С любовью пополам
1982 — Влюблён по собственному желанию
1985 — Рейс 222
1989 — Сто солдат и две девушки
1993 — Разборчивый жених
1994 — Голодающий поволжья
1995 — Французский вальс
2000 — Звёздочка моя ненаглядная
2006 — Зимний ветер
Сценарист:
1965 — Иду на грозу
1982 — Влюблён по собственному желанию
1989 — Сто солдат и две девушки
1993 — Разборчивый жених
1995 — Французский вальс (совместно с Л. А. Аркадьевым)
2000 — Звёздочка моя ненаглядная
Призы и награды:
Лауреат Государственной премии СССР 1976 года, за фильм «Премия».
Приз Всесоюзного кинофестиваля в 1983 году — за фильм «Влюблён по собственному желанию»
Почетный гражданин Ржевского района с 2003 года.